儿童和成人淋巴结中的良性TdT阳性细胞:潜在的诊断陷阱(主要内容翻译)

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  摘要
  良性TdT阳性细胞在多种非造血组织中均见报道,但其在非肿瘤性淋巴结中的报道却很少见。本研究目的是:(1)描述儿童和成人反应性淋巴结中良性TdT阳性细胞存在和分布的特征;(2)明确该细胞的表型和性质。本研究回顾性分析了141例无肿瘤史的儿童和成人的反应性淋巴结。我们用免疫组化和形态分析描述了TdT阳性细胞的特性,并分析了其与临床病理特征的联系。TdT阳性细胞的特性用以下方法进行研究:(1)早期淋巴细胞标志物双免疫染色;(2)评估胎儿淋巴结中的TdT表达。在所有儿童和大多数成人(76%)淋巴结中可见散在的TdT阳性细胞。儿童TdT阳性细胞密度比成人高(15.9/mm2 vs 8.6/mm2;p<0.05)。TdT阳性与任何临床和组织学参数均不相关,双免疫染色显示该细胞表型与早期淋巴前体细胞(CD34、CD10阳性,表达不定量的CD7)相似。所有胎儿淋巴结均具有非常高的TdT阳性细胞密度(802.4/mm2)。综上所述,TdT阳性细胞在儿童和成人淋巴结中??杉?。该类细胞的间质内分布特征和较低的数量可使其与前体淋巴细胞肿瘤相区别。该类细胞在胎儿淋巴结中较高的密度和表型提示其属于一种随年龄增长而减少的不成熟的淋巴细胞亚群。
  1.前言
  B淋巴细胞和T淋巴细胞的生成由一系列有序的生物学事件构成,该过程发生在特定的解剖学结构中。在成年人中,B细胞的成熟主要发生于骨髓中,而T细胞的发育主要在胸腺(1-3)。动物模型中的开创性研究发现T细胞前体也存在非造血组织中,例如肠和腹膜淋巴结(4,5)。与其相似,小部分鼠的B细胞亚群(如B-1 B细胞)很可能起源于胎肝中的骨髓外淋巴前体(6)。
  与上述动物数据一致,良性末端脱氧核苷酰转移酶(TdT)阳性淋巴前体细胞最近在多种人类非造血组织中被发现,包括鼻咽扁桃体(如扁桃体肥大),阑尾,脾和慢性炎症部位(如慢性间质性肾炎的肾实质、类风湿性关节炎的滑膜)(7-12)。TdT阳性细胞也存在于Castleman病和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤受累的淋巴结(13)。在反应性淋巴结中,关于该细胞的存在、密度和病理生理学意义的数据尚缺。仅有的研究都集中在少量有肿瘤史的患者(7,14)。在所有这些研究中,淋巴结均可见散在的间质性TdT阳性细胞,其出现频率和分布与任何临床病理学参数无明显相关性(14)。
  这些结果并没有提供非肿瘤患者淋巴结TdT阳性细胞的数据。因此本研究评估了大样本量儿童和成人非恶性肿瘤患者淋巴结中TdT阳性细胞是否存在及其分布。此外本研究还明确了TdT阳性细胞的表型和对应的胚胎期细胞,以提示该细胞可能的生物学起源。
  2. 结果
  2.1 受研究人群的临床病理学特征
  受研究人群包含无肿瘤史的66名儿童和75名成人患者。儿童患者包含49名男性和17名女性(男/女=2.9),诊断时中位年龄为8.5岁(年龄范围0.1-17.0)。淋巴结来源于颈部(22例)、腋窝(3例)、腹部(11例)和腹股沟(7例)。其余23例未报道活检部位。多数患者因孤立性淋巴结增大而活检以排除恶性肿瘤(n=59)。6例淋巴结因炎症和/或感染性疾病而切除。1例淋巴结来源于遗传性球型红细胞症的脾切除术。
  成人患者包含38例男性和37例女性(男/女=1.0),诊断时中位年龄为50岁(年龄范围18.2-87.0)。成年病例淋巴结来源于颈部(9例)、腋窝(8例)、纵膈(1例)、腹部(5例)和腹股沟(10例)。其余42例淋巴结活检部位未标明。70名患者的淋巴结因孤立的淋巴结增大而切除。其余淋巴结源于非肿瘤性炎性疾病的腹部外科手术(胆囊切除术和阑尾切除术)。
  淋巴结的组织学呈现出不同程度的反应性模式。大多数儿童和成人标本可见滤泡和副皮质区增生,伴或不伴窦组织细胞增生,偶见小的上皮样肉芽肿。单纯的滤泡或副皮质区增生以及显著的窦组织细胞增生并不常见(表1,图1A,C)。两例儿童病例可见大的坏死性肉芽肿,提示其可能感染分枝杆菌(此诊断后被分子和微生物检测证实)。所有病例未见恶性肿瘤和/或Castleman病特征。
  2.2 TdT阳性细胞的发生率、分布以及形态评估
  TdT阳性细胞可见于所有66例(100%)儿童病例以及绝大多数(57/75,76%)成人病例的淋巴结中(表1)。其发生率在儿童和成人之间存在显著的统计学差异(Fisher精确检验;p<0.05)
  所有病例中TdT阳性细胞分布稀疏,仅占所有淋巴细胞群的很小一部分。这些细胞单个存在或呈小而松散的细胞簇(<10个细胞),仅在免疫组化染色时被检测到。TdT阳性细胞见于滤泡间区的高内皮小静脉附近(141/141,100%),少数病例也见于滤泡内、套区和/或被膜内(分别占1/141,0.7%)。细胞学上,TdT阳性细胞小,核轮廓规则,染色质均匀且缺乏细胞质(表1,图1D-E)。
  所有病例中,TdT阳性细胞的占比小于所有淋巴成分的0.5%。然而形态分析显示,TdT阳性细胞的密度(每平方单位面积中TdT阳性细胞数量)差异很大。实际上,儿童和成人病例的TdT阳性细胞密度分别为15.9±5.9细胞/mm2(范围:0.1-178.0细胞mm2)和8.60±3.12细胞/mm2(范围:0.1-47.1细胞mm2),具有显著的统计学差异(Student t检验;p<0.05)(表1)。
  2.3 临床病理学相关性
  我们对TdT阳性细胞的存在及其密度与以下临床病理学参数进行相关性分析:(1)诊断时的性别和年龄;(2)淋巴结活检部位;(3)活检时血细胞计数值;(4)淋巴结组织学模式(如滤泡增生、副皮质区增生、淋巴窦组织细胞增生);(5)坏死或上皮样肉芽肿。上述任何参数与TdT阳性细胞的存在和密度之间无相关性。
  2.4 TdT阳性细胞的表型和生物学特征的描述
  淋巴结TdT阳性细胞很可能代表了聚居在副皮质区的淋巴前体细胞的一个细胞亚群。为了揭示该细胞的特性,我们同时采用了两组实验方案:(1)使用双免疫染色对TdT阳性细胞进行彻底的表型特征描述(如TdT/CD34,TdT/CD10,TdT/CD7,TdT/CD3,TdT/CD1a和TdT/CD79a);(2)评估胎儿淋巴结,以验证出生后TdT阳性细胞实际是胚胎淋巴样组分残留这一假设。
  表型分析显示,该细胞共表达TdT,CD34和CD10,偶见CD7阳性,不表达CD3、CD1a和CD79a(图2A-F)。这一表型与共同淋巴样前体(CLPs),如伴淋巴样分化倾向的不成熟造血细胞相一致(16,17)。
  胎儿淋巴结的免疫组化显示,TdT阳性细胞存在于所有病例中,可见类似于该细胞出生后阶段的间质性生长模式。特别是,胎儿期TdT阳性细胞密度高于儿童和成人淋巴结数倍(胎儿淋巴结平均TdT细胞密度为802.4±630.7细胞/mm2,范围:21.4-4125.0细胞/mm2)。胎儿与出生后TdT阳性细胞密度具有显著的统计学差异(p<0.05;图3A-C)。
Table I. Clinic-pathological features of the study population
Table I. Clinic-pathological features of the study population
儿童和成人淋巴结中的良性TdT阳性细胞:潜在的诊断陷阱(主要内容翻译)
  Figure 1. Representative histological and immunohistochemical features of the studied lymph nodes. A-C. The majority of lymph nodes disclosed follicular hyperplasia (A) with either paracortical hyperplasia (B) or sinus histiocytosis (C). D-E. TdT-positive cells were documented by immunohistochemical staining as sparse/isolated non-descript lymphoid elements. Most of these cells were located within paracortical areas (D; arrowheads); occasional cases also featured intracapsular location (E). (Histological images have been obtained from adult lymph nodes; H&E and horseradish peroxidase stains; original magnification, 5x and 20x).
儿童和成人淋巴结中的良性TdT阳性细胞:潜在的诊断陷阱(主要内容翻译)
  Figure 2. Immunophenotype of the TdT-positive cells. Double immunostaining disclosed coexpression of TdT, CD34 (A) and CD10 (B). TdT-positive cells were also variably positive for CD7 (C) and consistently negative for CD3 (D), CD79a (E) and CD1a (F). (Alkaline phosphatase plus LRP [i.e. red] stain: TdT; horseradish peroxidase plus DAP [i.e. brown] stains: CD34, CD10, CD7. CD3, CD79a, CD1a; original magnification, 40x).
儿童和成人淋巴结中的良性TdT阳性细胞:潜在的诊断陷阱(主要内容翻译)
  Figure 3. Variation in TdT-positive cell density among fetal, pediatric and adult lymph nodes. Fetal lymph nodes (A) were characterized by a high density of TdT-positive cells, with frequent aggregates and clustering of cells. These features were not typical of post-natal life, despite the number of TdT-positive cells was higher in pediatric (B) than adult (C) lymph nodes. (Horseradish peroxidase stain; original magnification, 10x).
  3. 讨论
  造血器官之外的TdT阳性淋巴细胞通常被认为是前体淋巴细胞肿瘤(如B细胞和T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-LBL和T-LBL))的重要标志。这一观点最近因发现多种外周组织良性TdT阳性细胞浸润而受到挑战。这些细胞的增殖可表现为从稀疏的淋巴细胞聚集(7-12)到形成局部肿块,可见于结内和结外部位(18-23)。后者也被称为“惰性T淋巴母样增生(iT-LBPs)”,表现出前体T细胞的表型,与 T-LBL极为相似。惰性的临床过程和多克隆性TCR重排支持iT-LBP的诊断(18)。
  本文通过对儿童和成人反应性淋巴结中散在分布的TdT阳性细胞的报道扩展了对良性TdT阳性细胞浸润的认识(表1)。这一认识可能有助于避免将结内聚居的TdT阳性细胞误诊为LBL的微小浸润,尤其是在小的或者欠佳的淋巴结粗针活检中。在淋巴结全组织切片中鉴别LBL与良性结内TdT阳性细胞并不难,可依赖临床和病理学参数。LBL常表现为大的结内/结外病变或外周血受累。表现为结内病变时,肿瘤细胞破坏淋巴结使其结构消失,仅存少量(如果存在的话)非肿瘤组织(24)。这些现象在本组病例中从未见到,因为本组病例中TdT阳性细胞数量少,仅在免疫组化染色中检测到。遗憾的是,由于TdT阳性细胞较少,无法进行可靠的TCR/IGH分子检测。而所有患者的临床病史可排除恶性淋巴病变。
  与iT-LBP的鉴别诊断依赖于相似的线索,因为iT-LBP也可见片状TdT阳性细胞伴受累组织部分结构消失(18)。然而,本组病例的TdT阳性细胞表现出类似(但不重叠)的表型。尚需进一步的组织学、流式细胞术和分子研究以明确两种TdT阳性淋巴细胞群体之间是否存在任何可能的关系。
  从生物学层面上看,本组病例的TdT阳性细胞可见CLP样表型,CD34和CD10阳性,CD7呈不同程度表达,但不表达CD3、CD1a和CD79a(图2A-F)。淋巴细胞种系标志物的缺乏导致无法确定其B或T细胞类型。而完备的分子学分析(如单细胞PCR、显微切割细胞的基因表达谱分析)可能能够增加对其生物学的认知。后续研究将说明此问题。
  本组病例的免疫组化结果与先前的研究(大多数结内和结外TdT阳性细胞不同程度表达CD3、CD1a(8,14)或不同程度表达CD79a(10,25))仅部分一致。产生这一分歧的原因未知,但可能的解释是:(1)不同的解剖部位和/或临床背景引起的TdT阳性细胞浸润的异质性;(2)TdT阳性细胞的成熟时期不同;(3)由于细胞数量较少且TdT阳性染色的核质比较高,可能对双免疫染色的评估存在不足或过度。
  本研究的另一新发现是淋巴结TdT阳性细胞随年龄增长而减少。胎儿淋巴结与出生后淋巴结相比,以及儿童患者淋巴结与成人患者淋巴结相比,平均TdT阳性细胞密度明显增高(图3A-C)。尽管对这一发现完整的生物学解释超过了本研究的范围,但这一结果指出了TdT阳性细胞可能是胚胎期初级造血器官(如骨髓和胸腺)的早期淋巴细胞群归巢至淋巴结而产生,并在出生后逐渐减少。因此,淋巴结、咽淋巴环、阑尾和其它非淋巴组织中的TdT阳性细胞可能代表了一种不成熟淋巴细胞库,该细胞的减少可能由淋巴细胞再循环或成熟为独特的T细胞或(较不可能)B细胞亚群所介导(8)。
  综上所述,少量TdT阳性细胞亚群是儿童和成年患者淋巴结的正常发现,且该细胞的存在与任何临床病理学参数均不相关。细胞数量较少且在副皮质区疏松分布的特征可使其与前体细胞淋巴肿瘤和/或其他形成肿块的TdT阳性细胞增殖相鉴别。该细胞的起源尚不清楚,但对胎儿期和出生后的淋巴结免疫组化研究提示其属于一种不成熟的淋巴群体,从胎儿到儿童再到成年不断减少。
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  原文出处:Pizzi M, Brignola S, Righi S, et al. Benign TdT-positive cells in pediatric and adult lymph nodes: a potential diagnostic pitfall. Hum Pathol. 2018 Jun 30. pii: S0046-8177(18)30241-7. doi: 10.1016/j.humpath.2018.06.027. [Epub ahead of print]
  原文链接:
  www.humanpathol.com/article/S0046-8177(18)30241-7/fulltext

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